新科超級盃冠軍紐奧良聖徒在2010年開幕戰就備受考驗，將於主場迎戰明尼蘇達維京人，這場賽事堪稱是國家聯會決賽的翻版，當時通過延長賽才險勝對手的聖徒，必須再次證明超級盃拿得絕非僥倖。這場眾所矚目的比賽將在台北時間9月10日(五)上午舉行，ASN全美運動HD頻道將會實況轉播。

在上一次的對戰中，紐奧良聖徒通過在延長賽進行到4分45秒時加勒特-哈特利的一個40碼的射門以31比28擊敗明尼蘇達，獲得隊史第一個聯會冠軍。聖徒在接下來的超級盃中以31比17擊敗了印城小馬。

聖徒還將在感恩節那天客場挑戰達拉斯牛仔；牛仔上賽季在紐奧良13連勝後送給對手第一場敗仗。為了使賽季後半段的比賽更有意思，並避免一旦球隊拿到季後賽席位就在剩餘比賽中保存實力，NFL安排所有分區內部比賽在最後一個周日2011年1月2日(美國時間)舉行。這種調整導致今年大部分賽程的公佈必須延遲，正常來說賽程表都在四月初前就會發布。

印城小馬在賽季的第一站將於9月12日作客休斯頓挑戰德州人。NFL的新賽季焦點包含兩場比賽將在海外進行：丹佛野馬VS舊金山49人的戲碼將在10月31日於倫敦溫不里大球場舉行，這也是NFL連續第四年來到英格蘭推廣美式足球；芝加哥熊與水牛城比爾則是在下個周日(11月7日)遠征多倫多。

 「我們的多倫多球迷將有機會看到我們對陣NFL歷史最悠久的球隊之一，」比爾老闆拉爾夫-威爾遜說，“「Brian Urlacher掌控熊隊的防守組，而傑伊-卡特勒，這個現在比賽中最令人興奮的四分衛之一，領導他們的進攻組。」

噴氣機也將主辦感恩節夜賽，對陣辛辛那提猛虎。同樣是在感恩節，新英格蘭將造訪底特律。其他特殊對戰組合的比賽包括巨人在第二周周日的黃金時間客場挑戰小馬，佩頓-曼寧和弟弟伊萊-曼寧的第二次正面對決；耶誕節大餐則是由達拉斯牛仔與亞利桑那紅雀擔綱演出。